维生素D代谢与作用机制

代谢

• 来源：皮肤由7-脱氢胆固醇生成维生素D₃，饮食含维生素D₂和D₃
• 转化：先在肝脏等转化为25-羟基维生素D，再在肾脏等转化为1,25-二羟基维生素D
• 代谢产物：24,25(OH)₂D₂/₃、23,25(OH)₂D₃、1,24,25(OH)₃D₂/₃等
• 结合蛋白：与维生素D结合蛋白和白蛋白结合
• 半衰期：25(OH)D为2-3周，1,25(OH)₂D约5-8小时

7-脱氢胆固醇还原酶

• 作用：将7-脱氢胆固醇转化为胆固醇，影响维生素D生成
• 突变影响：失活突变导致史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征，患者对紫外线更敏感，血清25(OH)D浓度可能更高
• 调节因素：胆固醇和维生素D增加其蛋白酶体降解，AMPK和蛋白激酶A为其强效抑制剂

25-羟化酶

• 主要来源：肝脏是由维生素D生成25(OH)D的主要部位
• 相关酶：CYP2R1是主要的25-羟化酶，其他酶可补偿其功能
• 突变影响：CYP2R1突变个体儿童期患营养性佝偻病，成年后可能无需维生素D补充
• 饮食影响：高脂饮食致肥胖和糖尿病时，CYP2R1表达降低，25(OH)D水平下降

CYP27B1-25-羟基维生素D-1α-羟化酶

• 分布：肾脏是循环1,25(OH)₂D的主要来源，表皮等多种组织也有表达
• 调节：肾脏中受甲状旁腺激素等调节，肾外组织受细胞因子调节
• 突变影响：突变导致假性维生素D缺乏性佝偻病或1A型维生素D依赖性佝偻病

CYP24A1和CYP3A-25-羟基维生素D-24(23)羟化酶

• 作用：为维生素D代谢的分解酶
• 诱导因素：受1,25(OH)₂D等诱导
• 突变影响：CYP24A1失活突变导致特发性婴儿高钙血症，CYP3A4突变或活性过高与维生素D缺乏和3型维生素D依赖性佝偻病有关

作用机制

• VDR作用：是维生素D发挥作用的关键转录因子，影响众多细胞过程
• 调节基因：调控11031个假定VDR靶基因，涉及代谢等多个方面
• 非基因组作用：VDR在质膜和线粒体有非基因组作用

调节

• 细胞特异性：VDR表达调节具有细胞特异性
• 调节因素：受1,25(OH)₂D、生长因子等多种因素调节，钙上调甲状旁腺中VDR表达，SNAIL 1和2及某些microRNA下调VDR表达

基因组作用

• 结合位点：人类基因组有23000多个VDR结合位点，具有细胞特异性
• 基因调控：以RANKL和Cyp27b1基因为例，说明VDR结合位点对基因的调控作用

共调节因子和表观遗传变化

• 调节方式：1,25(OH)₂D通过影响共调节因子与VDR结合调节表观遗传变化
• 共激活因子：如类固醇激素受体共激活因子和介质复合物
• 共抑制因子：如SMRT和NCoR复合物、Hairless
• 突变影响：VDR和毛发无蛋白基因突变可导致先天性脱发

维生素D缺乏的高危人群

• 老年人
• 居家不出者
• 残疾人
• 机构内居住者
• 长时间室内工作者
  • 办公室职员
  • 工厂或仓库工人
  • 出租车司机
  • 夜班工作者
• 深色皮肤人群
• 体力活动水平低者
• 患有慢性疾病者
  • 糖尿病
  • 慢性肾脏疾病
  • 胃肠道吸收不良综合征
  • 甲状旁腺疾病
  • 肝脏疾病
• 肥胖者（尤其是腰围最大者）
• 减肥手术后患者
• 服用增加维生素D分解代谢药物者
  • 苯巴比妥
  • 卡马西平
  • 地塞米松
  • 利福平
  • 硝苯地平
  • 螺内酯
  • 利托那韦
  • 醋酸环丙孕酮
• 维生素D缺乏母亲所生婴儿

维生素D状态评估

评估指标

• 生物标志物：总血清25-羟基维生素D浓度是公认的维生素D状态生物标志物
• 最佳水平：不同组织建议最佳水平在50-75 nmol/L，但仍存在争议
• 影响因素：缺乏检测方法标准化，需考虑患者临床特征和关注的结局，不同评估视角结论不同

筛查与检测

• 一般人群筛查：不建议对一般人群进行筛查，可采用风险分层方法评估个体；一般人群筛查费用高且无实际临床益处
• 高危人群检测：建议对老年人、甲状旁腺疾病患者等高危人群检测25(OH)D水平，但检测的科学性和成本效益存在争议；主要适用于肌肉骨骼疾病患者；风险分层评估可有效确定检测对象；需进一步研究确定检测必要性

检测方法、阈值与标准化

• 检测方法
  • 基于抗体的方法（化学发光或免疫酶法）
  • 液相色谱-质谱联用（LC-MS或LC-MS/MS），结果更准确
• 参考值与单位
  • 实验室应根据检测方法确定参考值
  • 首选mol/L作为单位，或同时报告mol/L和ng/mL
• 临界差异与标准化挑战
  • 需了解连续两次检测结果的临界差异
  • 检测标准化是解读数据的主要挑战
• 标准修订建议
  • 修订平均偏差阈值标准
  • 持续监测检测性能，采用外部质量评估方案

其他维生素D形式及主要代谢物的评估

• 可作为生物标志物的形式
  • 游离25(OH)D
  • 生物可利用25(OH)D
  • DBP
  • 1,25(OH)₂D
• 与总25(OH)D的关系
  • 多数25(OH)D与DBP和白蛋白结合，游离形式不足1%
  • 正常人群中总与游离25(OH)D相关，但特殊情况下游离形式更具评估价值
• 1,25(OH)₂D的诊断价值
  • 有助于诊断低骨化三醇水平或高1,25(OH)₂D水平相关疾病
• 其他代谢物的检测与作用
  • LC-MS/MS可同时检测多种维生素D代谢物
  • 某些代谢物比值可预测骨折风险

维生素D缺乏的影响及临床结局

骨骼影响与结局

• 钙吸收：维生素D缺乏降低肠道钙吸收，导致继发性甲状旁腺功能亢进
• 骨骼影响：引起骨量丢失，增加老年人骨折风险
• 生化异常：肠道钙磷吸收减少；低钙血症、低磷血症和碱性磷酸酶升高
• 骨代谢异常：继发性甲状旁腺功能亢进，骨转换增加；严重缺乏导致骨软化症
• 骨折风险：老年人维生素D缺乏致髋部骨折发生率5%-10%；维生素D联合钙可降低养老院居民骨折风险，单独使用效果不佳；维生素D和钙共同使用可减少养老院居民髋部和其他部位骨折
• 近期研究结果：多数RCT显示维生素D补充对维生素D充足者无骨骼益处；回顾性研究显示胆钙化醇可降低高骨骼风险人群椎体骨折发生率
• 骨骼益处总结：与佝偻病或骨质疏松症相关的维生素D和钙的骨骼益处仍然有效；多数报道的维生素D额外骨骼益处未得到近期大型随机对照试验的证实

骨骼外作用与结局

• 临床研究：近期大型试验的事后分析表明，维生素D状态与免疫系统和2型糖尿病发展、心血管事件和死亡率可能存在关联；随机对照试验、孟德尔随机化研究和荟萃分析表明，维生素D状态与免疫系统、糖尿病存在关联，使用维生素D₃对某些心血管事件有短暂影响，对死亡风险有一定益处

癌症

• 大型试验未发现维生素D补充对癌症风险和死亡率有影响
• 亚组分析显示对正常BMI人群可能有轻微益处
• 部分试验提示长期随访时维生素D补充对癌症死亡率有益

心血管风险

• MR研究和RCT表明维生素D补充对心血管疾病风险无降低作用，但结论不确定
• 部分研究提示可能有小益处

呼吸影响

• 低维生素D水平与呼吸道感染风险增加相关
• 维生素D补充对呼吸道感染有小的保护作用
• 与COVID-19不良结局相关，但补充效果有争议

自身免疫性疾病

• 维生素D缺乏可能增加自身免疫性疾病风险
• VITAL试验显示维生素D补充可降低自身免疫性疾病风险

糖尿病

• 大规模研究不支持维生素D补充预防2型糖尿病
• 对糖尿病前期且维生素D缺乏者有益

维生素D补充

补充策略

• 每日方案：似乎是改善维生素D状态最有效和有益的策略；生理角度最自然，在25(OH)D暴露和额外骨骼益处方面效果更佳；随机对照试验表明，每日补充组最快达到充足水平，血清25(OH)D水平最高，全身暴露量更大；可能降低癌症死亡率、预防自身免疫性疾病和急性呼吸道感染
• 长间隔方案：可采用长达4周的间隔给药方案以提高依从性；对心血管疾病风险、跌倒和骨折结局无显著影响；无严重副作用关联

补充剂剂量方案

• 剂量定义：通常指药丸中维生素D的测量量，以μg或IU表示
• 剂量类型
  • 负荷剂量：快速改善低血25(OH)D水平，但临床合理性存疑
  • 维持剂量：必要时进行维生素D替代时，一般首选每日剂量
• 推荐剂量
  • 国家医学院推荐：每日400-800 IU，可耐受上限为每日4000 IU
  • 其他建议：“最佳”剂量因期望结果而异，安全上限可能低于4000 IU/日
• 影响因素：包括体重、吸收、饮食、肥胖程度、CYP2R1活性、DBP等
• 特定人群剂量
  • 肥胖和超重个体：补充剂量分别为正常体重个体的2.6倍和1.47倍
  • 儿科患者：不同指南有不同推荐，可根据实验室确诊的维生素D缺乏情况增加剂量

补充剂给药方案

非每日补充

• 目的：提高患者依从性，便于管理特定患者群体
• 依从性争议：不同研究结果不一，部分研究显示高风险骨质疏松患者依从性高，儿科门诊患者依从性低
• 副作用：不建议使用“大剂量”，可能有副作用

每周和每月方案

• 效果：与每日方案在增加和维持25(OH)D水平上可能相似，但不同研究结果存在差异
• 安全性：小试验中，每周剂量在20000-100000 IU时，有少数高钙血症报告
• 总体效果：对临床变量无显著影响，可能与招募人群或剂量过大有关

补充剂给药途径

口服给药

• 常用方式：有效、简单、安全，是补充维生素D的首选方式
• 吸收过程：维生素D在小肠吸收，与脂肪吸收相似，与含脂肪餐同服可提高吸收
• 影响因素：减肥手术、肠道吸收不良综合征、影响胆固醇吸收的因素等可能影响维生素D吸收
• 剂型：不同剂型对吸收的影响尚无确凿证据

胃肠外给药

• 适用情况：适用于不适合口服或有肠道吸收不良疾病的患者
• 首选形式：肌内注射胆钙化醇可能是首选形式，能更快达到更高血清25(OH)D水平
• 安全性：大剂量肌内注射可能有不良影响，建议剂量不高于100000 IU

补充形式

• 首选形式：口服胆钙化醇（维生素D₃）是补充维生素D的首选形式；其他维生素D类似物和胃肠外给药用于特定情况

不同形式的维生素D补充剂

胆钙化醇（维生素D₃）

• 特点：人体和动物产生的天然形式，脂溶性，储存于脂肪中，安全范围广
• 适用情况：适用于大多数维生素D缺乏情况

麦角钙化醇（维生素D₂）

• 特点：在增加血清25(OH)D水平方面不如胆钙化醇，可能导致总25(OH)D测量值高估或低估，高剂量会改变维生素D代谢
• 适用情况：仅适用于患者的伦理考虑（如素食主义），但有素食来源的维生素D₃补充剂可供选择

骨化二醇（25(OH)D）

• 特点：亲水性，溶解度高，分布均匀，能快速增加血清25(OH)D水平，抑制PTH，毒性时更易管理
• 适用情况：适用于吸收不良综合征、肥胖、CYP2R1功能障碍或需要快速达到维生素D充足状态的情况；补充维生素D状态的有效形式

骨化三醇（1,25(OH)₂D）

• 特点：促进肠道钙吸收，抑制PTH分泌，增加CYP24A1活性，有高钙血症和高钙尿症风险；活性激素形式、天然VDR配体；半衰期短，需每日或间歇给药
• 适用情况：用于肾小管1-α-羟化酶活性有限或缺失的患者、维生素D抵抗性佝偻病1型、X连锁低磷血症性佝偻病、慢性甲状旁腺功能减退症等；需谨慎监测，适用于特定患者；替代药物：用于肾衰竭继发性甲状旁腺功能亢进患者

维生素D安全性与监测

• 维生素D毒性
  • 定义：维生素D过量导致严重高钙血症
  • 症状：与高钙血症相关，涉及多系统
  • 病因：外源性和内源性因素
  • 风险因素：外源性和内源性因素
• 治疗期间监测
  • 必要性：评估疗效和安全性
  • 监测情况：特定情况需监测
  • 监测建议：常规监测不必要，特定患者需监测

未来研究方向

• 最佳水平：进一步研究不同推荐的25(OH)D水平下维生素D的作用
• 补充制剂：研究不同补充制剂在实现生化和临床结局方面的有效性

结论

• 维生素D研究现状：代谢、作用机制等研究多，但评估和补充效果未完全明确
• 维生素D评估与补充
  • 代谢：涉及多种酶和代谢物
  • 评估指标：25(OH)D是常用指标，但最佳水平有争议
  • 缺乏影响：与骨骼和非骨骼疾病相关
  • 补充形式：口服首选，不同形式适用于不同情况
• 未来研究需求：需严格方法学研究以明确数据